2021年4月15日，威廉希尔、海洋药物教育部重点实验室周建峰教授团队在生物学权威杂志《Development》在线发表题为“Eukaryotic initiation factor 4A3 inhibits Wnt/β-catenin signaling and regulates axis formation in zebrafish embryos”（真核起始因子4A3抑制Wnt/β-catenin信号通路和调控斑马鱼体轴建成）的研究论文。威廉希尔研究生王博、副教授荣小至为共同第一作者，周建峰教授和荣小至副教授为共同通讯作者。
Wnt/β-catenin信号通路是生物体最重要的调控通路之一，它参与细胞增殖分化、胚胎发育、组织稳态、干细胞发育以及组织再生等过程。Wnt信号通路异常与诸多疾病，特别是癌症，密切相关。本研究以Wnt信号通路为研究靶标，通过构建斑马鱼基因敲除突变体，结合体内体外分子生化检测方法，鉴定并详细解析了真核起始因子4A3参与调控Wnt信号通路的分子机制，揭示了其调控胚胎体轴建成的生理作用。EIF4A3功能缺失与颅面发育缺陷密切相关，该研究丰富了Wnt信号通路调控网络，并为与该通路和EIF4A3相关的人类疾病的机制解析和靶向治疗提供了新的思路和依据。
图1：EIF4A3与β-catenin竞争结合转录因子TCF7L2
真核起始因子4A3是外显子连接复合体（EJC）的核心组分，调控pre-mRNA剪接等重要事件。近年来在EJC蛋白复合体亚基突变体转录组分析、蛋白结构解析等领域取得诸多重要进展，但是EJC蛋白复合体亚基是否具有非复合体的功能并不清楚。有研究表明EJC复合体其他成员的斑马鱼敲除突变体表现出mRNA剪接错误，导致细胞凋亡、严重的胚胎发育阻滞并死亡，但尚未见有Eif4a3突变体相关报道。周建峰研究团队首先利用不同于CRISPR/Cas9的TALEN基因敲除技术，获得斑马鱼Eif4a3敲除突变体，其呈现类似的细胞凋亡、胚胎死亡的表型。研究团队进而巧妙利用p53基因突变斑马鱼和细胞系为遗传背景，回避由EJC复合体缺陷导致的细胞凋亡表型，进而得以开展体内体外深入研究。首次揭示了EIF4A3独立于EJC复合体参与Wnt/β-catenin信号通路调控的生理作用。
图2：斑马鱼eif4a3基因敲除突变体呈现显著发育异常
近年来，周建峰团队聚焦于Wnt等重要信号通路研究，探究其在遗传性新生疾病和肿瘤发生发展中的调控机制，鉴定解析通路新调控因子和作用机制，在建立疾病治疗和药物筛选的新靶标方面取得系列进展。部分成果先后发表在Development（Rong et al., 2017）、J Biol Chem（Zhang et al., 2020）等杂志。研究团队依托海洋药物教育部重点实验室斑马鱼研究平台，首批加入中国“斑马鱼1号染色体全基因敲除联盟（ZAKOC）”，并构建了一系列基因敲除和转基因斑马鱼。建立了稳定可靠、直观快速的活性化合物体内体外评价体系，为创新海洋药物研发提供重要支撑。
https://www.jbc.org/article/S0021-9258(17)50495-0/fulltext
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